今回は、令和５（2023）年度、国内で承認された新有効成分含有医薬品（NME: New Molecular Entity）のうち、アンメット・メディカル・ニーズに対応し、患者・使用者のQOLに寄与する６品目を紹介する。

※個別の薬剤の記載は【販売名（日本語・英語）/一般名、企業/関連キーワード】の順。表中の効能・効果の表記はPMDAの「新医薬品の新薬承認品目一覧」に基づく。


■免疫が関わる皮膚疾患の多様な標的

　皮膚科領域では、病態に関わる免疫学的なシグナル伝達を阻害する2品目が承認された〈表〉。


【知っておきたい前提：サイトカイン受容体とシグナル伝達分子】クラスⅠ/Ⅱサイトカイン受容体〔大部分のインターロイキン（IL）、インターフェロン（IFN）の受容体〕にはJAK（Janus kinase、チロシンキナーゼの一種）が会合しており、STAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）をリン酸化し核移行を促進する。JAKは多くのサイトカインのシグナル伝達に必要であり、細胞外からシグナルを受け取る側面と、細胞内にシグナルを伝える側面が、ローマ神話の双面神Janus（ヤヌス）に例えられる。また、JAK阻害薬は新しいタイプの免疫調節薬として、骨髄線維症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、潰瘍性大腸炎などを対象に開発が進んでいる。


【リットフーロ LITFULO /リトレシチニブ、ファイザー/JAK阻害薬】円形脱毛症（alopecia areata: AA）は、明らかな皮膚疾患や全身性疾患がない人の毛髪が斑状に抜ける病気だ。重症例では増悪・軽快を繰り返しながら脱毛斑が拡大することが多い。

　臨床的には、通常型（単発、多発）、全頭型（脱毛巣が全頭部に拡大）、汎発型（脱毛が全身に拡大）等に分類される。病態生理は複雑で完全には解明されていないが、毛包組織に対する自己免疫疾患であり、発症にはCD8陽性T細胞（細胞傷害性T細胞に分化）、NK細胞、マスト細胞が関与すると考えられている。これらの細胞の分化や機能制御には、JAK3やTECファミリーキナーゼ（T細胞の活性化やB細胞の発生・活性化に重要な役割を担う一群のキナーゼ）の関与が知られている。

　特に慢性期のAA病変ではT細胞からTFN-γが分泌され、それに呼応して毛包上皮細胞からサイトカインが分泌される “悪循環”が生じ症状が遷延する。その下流には、サイトカイン調節の情報伝達において重要な役割を果たすJAK/STAT経路がある。リトレシチニブはJAK3およびTECファミリーキナーゼを不可逆的に阻害し“悪循環”を断つことで治療効果を現わす。

　日本皮膚科学会の「円形脱毛症診療ガイドライン2017年版」が作成された段階で難治AA患者に推奨される治療薬はなかった。しかし、JAK1/2阻害薬バリシチニブ（販売名オルミエント、イーライリリー）の重症AAに対する効能・効果追加（22年6月）および本剤の承認に伴い、「ADにおけるJAK阻害内服薬の使用ガイダンス」（治療実施施設の条件を含む）が公開された。なお、本剤は23年6月23日に米国で世界に先駆けて承認された3日後、6月26日に日本で承認された。


【知っておきたい前提：２型免疫応答】液性免疫や細胞性免疫を助けるCD４陽性T細胞〔ヘルパーT（Th）細胞〕は、エフェクターT細胞となって機能を発揮する。Th細胞は多様なサブセットに分化するが、Th1/ Th2/Th17細胞がそれぞれ産生する特定のサイトカインによる応答を、1型/2型/3型免疫応答という。このうちTh2細胞は抗原刺激によりIL-4、IL-5、IL-13などを産生〈図〉。IL-4、IL-13はB細胞からの抗体産生を増強する。また、血球系細胞ではIL-4α鎖を受容体の共通サブユニットと用いるため機能の一部が重複している。一方、IL-5は好酸球の分化誘導と活性化を引き起こす。


【イブグリース Ebglyss /レブリキズマブ、イーライリリー/抗サイトカイン療法】アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis: AD）は痒みを伴う湿疹を主病変とする疾患で、増悪と軽快を繰り返す。高所得国における罹患者は、小児の約20％、成人の約10％とされる。ADの発症には遺伝因子、表皮バリア機能障害、免疫学的機序、環境誘因の全てが関わる。また、IL-4、IL-5、IL-13、IL-22、IL-31、IL-33、胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）、IFN-γなど複数のサイトカインが関与する。

　ADの皮膚炎症はT細胞性の遅延型過敏反応であり、Th２細胞と関連サイトカインの強い活性化を特徴とする。特にIL-13は、Th2細胞を起点とする炎症を誘導し、表皮バリア機能障害、瘙痒、皮膚の肥厚、易感染性を引き起こし、ADにつながるメディエーターと考えられている。

　レブリキズマブはIL-13に結合するIgG4モノクローナル抗体で、IL-13受容体複合体（IL-4受容体αサブユニット/IL-13α1サブユニット）の形成と、複合体を介したIL-13シグナル伝達を特異的に阻害し、生理的役割を担うIL-13α2は阻害しない。


【難治性AD治療の選択肢拡大】前述のようにJAK/STAT経路阻害もADへの別のアプローチとなる。国内ではJAK阻害内服薬として、2020年にバリシチニブ（前述）、21年にウパダシチニブ（販売名リンヴォック、アッヴィ）がADに適応拡大され、同21年にアブロシチニブ（同サイバンコ、ファイザー）が承認された。20年12月末現在の状況をもとに作成された日本アレルギー学会・日本皮膚科学会の「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021」の診断治療アルゴリズムでは、「中等度以上の難治状態」の場合、外用療法に加えて併用を検討する治療として、シクロスポリン内服、デュピルマブ皮下注、バリシチニブ内服、紫外線療法、心身医学的療法が挙げられていたが、現在は本剤を含め選択肢が複数加わったことになる。




■他疾患に適用の可能性も秘めた作用機序

　透析関連では2品目が承認された〈表〉。コルスバは透析患者のQOLを低下させる痒みに対応するもの、フォゼベルは長期化すると生命予後にも関わる高リン血症に対応するものである。


【知っておきたい前提：κオピオイド受容体】内因性オピオイド受容体の３つのサブタイプのうち、κ（カッパ）オピオイド受容体（KOR）は中枢神経系に広く発現し、ストレス、気分、報酬系、痛み、炎症、脱髄など多様な生理プロセスを調整する。μオピオイド受容体（MOR）はβ-エンドルフィンと結合して痒みを誘発するが、KORはダイノルフィンと結合し痒みを抑える。体に異常があるとダイノルフィンの分泌が抑制され、μオピオイド系優位となって激しい痒みが発現する。KOR作動薬開発の試みは、疼痛、瘙痒といった侵害受容性疾患の分野を中心に行われてきた。他にも多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥレット症候群、変形性関節症、炎症性腸疾患、がん、虚血性疾患などの分野で研究が進められている。MOR作動薬のような依存性や呼吸抑制はないものの、副作用（不快感・嫌悪感）の軽減が課題となっている〔Frontiers in Pharmacology. 2022; 13, Article 837671.〕。

　KOR作動性瘙痒症治療薬の先駆けは、1992年に東レが創製し、2009年にわが国で承認されたナルフラフィン（販売名レミッチ、東レ-鳥居-日本たばこ-住友ファーマ）だ。当初、術後疼痛治療薬として開発されていたが、モルヒネと同等の鎮痛作用を認める用量では鎮痛作用が強く発現し、安全域が狭かった。しかし、麻酔科医から「モルヒネなどのMOR作動薬の副作用として強い瘙痒感が引き起こされることがある」が「ナルフラフィンの治験では瘙痒感を訴える患者がいなかった」との情報を得て、開発の方向性を変更したという〔ファルマシア. 2020; 56(9):846.〕。


【コルスバ KORSUVA /ジフェリケファリン、丸石-キッセイ/KOR作動薬】皮膚瘙痒症は、発疹など明らかな皮膚病変を認めないにもかかわらず痒みを訴える疾患。中でも全身に痒みを生じる汎発性瘙痒症は、慢性腎不全や血液透析、肝障害、血液疾患などに伴って起こり、種々の薬剤によっても誘発される。血液透析患者の瘙痒症は、全身のあらゆる部位に生じ、広範囲、左右対称に断続的な痒みを引き起こし、睡眠障害、うつ病、死亡リスクの上昇などの悪影響を及ぼすことがある。治療には、尿毒症性物質の除去（透析膜や透析条件の調整）、保湿、薬物治療、広波長の紫外線治療などがある。薬物治療では外用薬（ステロイド剤、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬等）が最も広く使われてきた。

　血液透析患者で瘙痒症を生じる原因の一つはオピオイドバランスの崩壊とされる（中枢性瘙痒）。KOR作動薬ジフェリケファリンは「血液透析患者における瘙痒症の改善」を適応とした世界初の静脈注射用製剤。透析終了時にダイアライザーと血液回路内の血液を体内に戻す際、透析回路静脈側のアクセスポートからボーラス投与することから、アドヒアランス低下が少ないと考えられている。

　同剤は13年に丸石製薬が米国Cara Therapeutics社から導入、17年からキッセイ薬品と国内で共同開発した。ナルフラフィン（経口剤）はEMAに承認申請を行ったものの「プラセボと有効性に有意差がない」として承認されなかったが（13年）、ジフェリケファリンは米国で21年、欧州で22年、日本で23年に承認され、23年8月現在、37の国・地域で承認されている。


【知っておきたい前提：透析患者の高リン血症とリン吸着薬】体内のリン（P）の約85％はリン酸カルシウム（Ca）やリン酸マグネシウム（Mg）として骨や歯を構成。残り約15％は軟部組織に、約0.1％は細胞外液（血漿と間質液）に存在する。高エネルギーリン酸化合物（DNA、RNA）、リン脂質、補酵素などの構成成分でもある。

　血清P値は、①腸管からの吸収、②細胞内外の移動、③骨吸収と骨形成のバランス、④腎臓からの排泄、によって変動する。副甲状腺ホルモン（PTH）は、CaとPを骨から血液に移行させ、尿細管でのP再吸収を抑制し④を増やす。

　高P血症は血清P濃度が4.5mg/dLを超えた状態で、主因は腎機能障害である。慢性腎臓病（CKD）患者において、血清Ca濃度（mg/dL）とP濃度（mg/dL）の積が慢性的に55を上回ると組織へのCa沈着や血管の石灰化につながる可能性がある。血管の石灰化は、心血管系合併症（脳卒中、心筋梗塞、跛行など）の主要な危険因子である。

　透析中CKD患者の高P血症改善には、十分な透析量の確保とP制限の食事指導を基本として、リン吸着剤〔消化管からのリン吸収抑制薬（クエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄、炭酸ランタン、沈降炭酸Ca）や、糞中へのP排泄を促進するポリマー（セベラマー、ビキサロマー）〕が用いられてきた。


【フォゼベル PHOZEVEL /テナパノル、協和キリン】テナパノルは、Na＋/H+交換輸送体3（Na＋/H+　exchanger isoform 3：NHE３）阻害薬だが、腸管内のPがNHE３を介して血管側に取り込まれるわけではない。NHE3は、主に腸管上皮細胞の頂端膜（内腔に面した細胞の表面）に発現し、腸内のpH恒常性を維持しながら、NaClと水分の吸収を促す。

　一方、腸管のP吸収機構は、①Na依存性リン酸共輸送体2b（NaPi2b）を介した経細胞経路（能動輸送）と、②タイトジャンクション※を通る傍細胞経路（受動輸送）に大別される。腸管内Pが生理的濃度の場合は①、Pの負荷が大きい環境では②への依存度が高い。

　NHE3阻害により腸管からのNa＋吸収が低下、腸管上皮細胞内のH+濃度が上昇（=pHが低下）すると、タイトジャンクションの構造が変化し、②によるP吸収と血液中への移行を抑制する。

　テナパノルは、協和キリンが米国Ardelyx社から導入。米国では「リン吸着剤に対して効果不十分又は不耐性の」透析中のCKD患者に対する高リン血症治療薬（販売名XPHOZAH）として、23年10月に承認された。なお、NHE3阻害による腸管からのNa＋吸収低下で腸管内の水分が保持され、便が柔らかく保たれることから、米国では19年に便秘型過敏性腸症候群（IBS-C）の治療薬として承認されている（販売名IBSRELA、日本では効能・効果外）。

※タイトジャンクション：上皮細胞どうしを機械的につなぐことでバリアを形成し、外来異物（腸内細菌、病原菌、毒素など）の侵入を防ぐ構造。




■一般の関心が高い事柄に関わる新薬

　23年度は、COVID-19に関連して味覚障害の原因として知られるようになった亜鉛欠乏の治療薬や、人工妊娠中絶薬など一般の関心が高い新薬も登場した〈表〉。


【知っておきたい前提：亜鉛の生理機能と欠乏原因】Pは成人の体内に最大800～850g存在するのに対し、亜鉛（Zn）は約2gという微量元素。主に骨、歯、毛髪、皮膚、肝臓、筋肉、白血球、精巣に含まれ、300種以上の酵素の成分として核酸・タンパク質・糖・脂質の代謝に関与。60～70％はアルブミン（Alb）と、残りのほとんどはペプチドやアミノ酸と結合している。

　低Zn血症の原因は、①Zn摂取不足（長期の高カロリー輸液含む）、②Zn吸収障害、③体内のZn需要増（妊婦、授乳婦）、④Zn排泄の増加（低Alb血症）など。Zn欠乏の症状は、顔面・会陰部の皮疹、貧血、口内炎、舌炎、脱毛、爪の変化、下痢・腹痛、嘔吐や発熱のほか、創傷治癒の遅延・褥瘡、成長障害、性腺機能不全、免疫力低下・易感染性、精神症状（うつ状態）など多様である。また、Znは味蕾の上皮細胞に多く含まれ、味蕾の新生にも必要なため、欠乏により味覚障害をきたし食欲低下につながることがある。


【ジンタス ZINTUS/ヒスチジン亜鉛水和物、ノーベルファーマ】亜鉛（Zinc）と「足す」から名付けられたジンタスは、文字通りZnを補充する薬剤。ヒスチジンZn水和物は、比較的安定な錯体構造で、消化管で解離するZn2＋が少なく、Znの吸収率が向上するとともに同イオンによる直接的な副作用（悪心、嘔吐）を低減し得る。

　国内において低亜鉛血症を効能・効果とする薬剤は、酢酸亜鉛水和物（先発品販売名ノベルジン、ノーベルファーマ、一変により17年に国内承認、1日2回経口投与）のみだった。ヒスチジンZn水和物は、酢酸亜鉛水和物の1日Zn投与量を1日1回で投与でき、服薬アドヒアランスの改善を期待できる製剤として開発され、24年3月に承認された。対象は2品目とも「食事等によるZn摂取で十分な効果が期待できない患者」である。

 

【メフィーゴパック MEFEEGO Pack/❶ミフェプリストン・❷ミソプロストール、ラインファーマ】メフィーゴパックは、「子宮内妊娠が確認された妊娠63日（妊娠9週０日）以下の者に対する人工妊娠中絶薬」として23年4月28日に国内承認された。❶ミフェプリストンはプロゲステロン受容体拮抗薬で、プロゲステロン（黄体ホルモン）による妊娠の維持や子宮内膜の肥厚・分化を阻害する。❷ミソプロストールはプロスタグランジンE1誘導体で、子宮収縮作用を有する。また、両剤とも子宮頸部熟化作用（児の娩出のために子宮頸管を柔らかくする作用）を持つ。妊娠成立後の一定の時期に❶❷を順次投与することで、妊娠の継続を中断し、胎嚢（妊娠初期に子宮内で胎児を包む袋）を排出できる。

　同剤は、適切な使用体制確立まで当面、母体保護法指定医師のみが処方し、入院可能な有床施設で使用、処方医や取り扱う可能性のある医療従事者は事前にラインファーマで登録する形になっている。相談・使用可能な施設は同社のサイトで公開されており、24年4月10日現在、全国で133施設（８県は該当施設なし）。23年5～11月に82施設（病院25、診療所57）で実施した市販直後調査では、11例14件の副作用が報告されたが、腟出血、胃腸障害（下腹部痛、悪心、嘔吐）、蕁麻疹、発熱など「使用上の注意」から予測できるもので、重篤な副作用はなかった。


【中絶時点だけでなく一連のケアが重要】23年4月21日の薬事・食品衛生審議会薬事分科会議事録によれば、同剤について23年2月1～28日に行ったパブリックコメントには11,450件の意見が寄せられた。内訳は「承認すべき」が68.3％、「承認すべきでない」が31.2％。賛成派の主な理由は「手術以外のより安全で心身の負担が少ない選択肢を増やしてほしい」「WHOが推奨、多くの国で安全に使われている」「女性の性と生殖の健康と権利を尊重すべき」、反対派の主な理由は「薬で簡単に中絶できるという捉え方をされる懸念」「女性の性被害、性感染症、中絶率が増加する懸念」「生殖機能が発達中の18歳未満の少女への影響など安全性への懸念」などだった。

　一方、世界保健機関（WHO）が22年に公開した「Abortion care guideline」では、人工妊娠中絶を「規制」「基本的な情報提供」「中絶前」「中絶」「中絶後」「一連のケアを提供するサービス体制」「サービス提供モデルと自己管理」の7つの要素から総合的に捉えている。その点、日本の議論はまだ「中絶」のみに関心が向けられているように思われる。

　なお、このガイダンスで薬剤による人工妊娠中絶は「medical abortion」または「medical management of spontaneous and induced abortion」と称され、妊娠12週未満については①ミフェプリストン200mg経口投与の1～2日後にミソプロストール800μgを投与する併用療法、または②ミソプロストール800μgの単独投与を推奨〔①②ともミソプロストールはバッカル/舌下/腟内投与のいずれか。①はメフィーゴパックの投与量と一致〕。さらに、レトロゾール（アロマターゼ阻害薬）10mg×3日間経口投与後、4日目にミソプロストール800μgを舌下投与する併用療法も可としている。



2024年4月10日現在の情報に基づき作成

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本島玲子（もとじまれいこ）

「自分の常識は他人の非常識（かもしれない）」を肝に銘じ、ムズカシイ専門分野の内容を整理して伝えることを旨とする。

医学・医療ライター、編集者。薬剤師、管理栄養士、臨床検査技師。