わが国の創薬力低下を嘆く声が多方面から聞こえる昨今、日本企業の“創薬力”はそんなに情けない状態なのか。そもそも“創薬”とは何なのか。前編に引き続き、日本薬学会創薬科学賞を受賞した自社創製薬を具体例として考えてみたい。

 

■第一三共：受賞の2剤ともブロックバスターに


【期待される次世代の抗体医薬】第一三共のトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd、エンハーツ、25年度受賞）は、次世代の抗体医薬品として注目を浴びている抗体薬物複合体（ADC：antibody-drug conjugate）。1抗体あたりの薬物抗体比は約8。


　T-DXd は、❶ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2） に対するヒト化モノクローナル抗体に、❷リンカーを介して、❸トポイソメラーゼI （Topo-Ⅰ）阻害作用を有するカンプトテシン誘導体（DXd）をペイロード（標的細胞を死滅させる細胞傷害性薬物）として結合させている。販売名ENHERTUは、治療アウトカムを高める（enhance）ことと、HER2に由来する。


　同剤は、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するHER2 に結合して細胞内に取り込まれた後、リンカーが加水分解され、遊離したDXd がDNA 傷害作用とアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示す。また、DXd は膜透過性を有し、隣接腫瘍細胞に対しても細胞傷害を引き起こすバイスタンダー殺細胞効果が薬剤の作用に寄与している可能性がある。


　20年国内承認時の効能・効果は「化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」だったが、現在の適応疾患は「化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌」のほか、NSCLCや胃癌も含む（詳細は添付文書等を参照のこと）。


【バイオ医薬品の国内生産を目指して】研究開発チームによる「新世代抗体薬物複合体DXd-ADC 技術の開発」は、22年に一般社団法人バイオインダストリー協会の大賞も受賞している。受賞時のインタビューによると「ADC技術で世界に打って出られる強みをつくろう」と09年に検討を開始。翌年、合成研究、in vitro評価、in vivo評価など専門性の異なるメンバーが集まった。社内の化合物ライブラリーから、候補薬物としてベストの抗腫瘍活性を示す「DNAトポイソメラーゼ阻害剤DX-8951」を選択。抗体でTopo-Ⅰ阻害剤を確実に病巣に届ける薬剤をつくることにした。


　既にHER2発現乳癌を標的とする多くの薬がメガファーマから上市されていた中で、当初、HER2のみを前面に掲げた研究は困難であったため、HER2以外の標的も含むADC技術全般の開発を3年計画で進行。基礎研究の後、第1相の段階で、HER２を標的とするDXd-ADCで期待通りの有効性が得られ、社内で応援の声が醸成された。


　成功の決め手は「DX-8951をもとにした、ADCとして有効・最適なDXdの新規デザイン」と「DXdを遊離させる新規リンカーの設計・開発」だったという。過去の失敗も丁寧に考察し、新たな要素を加えることで応用展開が進んだ。


　研究者らは、日本の製薬会社における研究開発の継続性を考えるとき「試薬、部品などを大体、海外メーカーから輸入していることが気になる」「バイオ医薬品も国内品で生産できる仕組みづくりが重要」と語っている。


【今後の薬剤開発につながる技術】エンハーツは、同社の抗凝固薬エドキサバン（リクシアナ、19年受賞）とともに、年間売上収益が1,000億円を超えるブロックバスターとなったが、他にもDXd-ADC技術から良好な臨床成績を示す複数の開発品が得られ、その汎用性も示されており、この薬剤にとどまらない価値を持つと考えられる。具体的には「Dato（ダトポタマブ）-DXd（標的抗原TROP2）」「HER3（パトリツマブ）-DXd（同HER3）」「I（イフィナタマブ）-DXd（同B7-H3）」「Raludotatug-DXd（同CDH6）」。同社はT-DXdを加えて「5DXd ADCs」と称し、供給戦略も見据えながら開発を進めている。

　

■武田：P-CABは承認から10年後も売上首位を維持

　ボノプラザン（タケキャブ、16年度受賞）は、既存のプロトンポンプ阻害剤（PPI）とは異なる作用様式でプロトンポンプを阻害するカリウムイオン競合型アシッドブロッカー・P-CAB（potassium-competitive acid blocker）。


【既存の自社PPIを分析し課題を克服】プロトンポンプは、生体膜において水素イオン（プロトン）の能動輸送を担う膜タンパク質の総称だ。胃のプロトンポンプが胃酸分泌の最終段階で働くH+,K+-ATPaseであることがわかって以降、90年代にPPIが登場したが、00年頃からPPIによる治療の限界が明らかになってきた。そこで、武田では、自社のランソプラゾール（LPZ、タケプロン、92年国内承認）の課題を分析し、「効果の発現時間のばらつき」「効果の個人差の大きさ」「不十分な夜間酸逆流抑制」「効果の立ち上がりの遅さ」などの問題を整理。03年から自社化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングから56万化合物を評価、リード化合物の最適化を経てボノプラザン（TAK-438）を見出した。


　既存のPPIは酸の存在下で活性体に変換され、プロトンポンプと共有結合して酵素活性を阻害する。一方、P-CABは酸による活性化を必要とせず、K+と競合的な様式でイオン結合を形成することで可逆的に酵素活性を阻害すると考えられている。また、塩基性の性質を持ち、酸性環境下でも安定で、胃壁細胞の分泌細管に高濃度に集積して長時間残存する。この性質により血中薬物濃度の低下後、新たに分泌細管の膜上へ移動してきたプロトンポンプも阻害することができると考えられている。


　適応疾患は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助で14年の承認時と変わっていない（詳細は添付文書等を参照のこと）。22年には同じ効能・効果のOD錠も承認を受けた。


【今後の自社創製薬候補】近年、同社で創薬科学賞受賞薬はないものの、22年に小児難治性てんかん治療薬ソチクレスタット（TAK-935）が、「医薬品として上市に至らずとも、原則として新規な化学構造を有する薬物もしくは生物活性化合物に関する独創的な研究」や「新規な技術・方法等で創薬研究に寄与する独創的な研究」に贈られる日本薬学会医学化学部会賞を受賞している。


　TAK-935は、脳で発現し、脳コレステロールの恒常性バランスを調節するコレステロール24ヒドロキシラーゼ（CH24H）を阻害するファースト・イン・クラスの経口剤だ。24年6月、ドラベ症候群およびレノックス・ガストー症候群を対象としたTAK-935の第3相試験トップライン結果が発表されたものの、去る12月13日に行われたばかりのR&D Dayでは触れられていない。




■中外：さらに進化した抗体医薬技術


【リサイクリング抗体技術を初めて適用】サトラリズマブ（エンスプリング、22年度受賞）は、10年に発表した「抗体1分子が複数の抗原に繰り返し結合することで薬剤の効果を持続させる」リサイクリング抗体技術を初めて適用した“pH依存的結合性”ヒト化抗 IL-6 レセプターモノクローナル抗体。受賞にあたっては、リサイクリング抗体技術の独創性と汎用性も高く評価された。直近では、24年3月に国内承認された発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）治療薬クロバリマブ〔ピアスカイ、pH依存的結合性ヒト化抗補体（C5）モノクローナル抗体〕にも使われている。


　IgG抗体は血管内皮細胞などに取り込まれても、胎児性Fc受容体（FcRn）に結合して血中に汲み出されるため、他のタンパク質より比較的血中半減期が長い。しかし、膜型抗原に結合すると、結合したまま細胞に取り込まれ、エンドソームを経由してライソソームに移行し分解されてしまう。


　そこで、この技術では、抗体に酸性条件下で抗原から解離する性質を付与。抗体の最初の移行先であるエンドソーム内部の酸性条件下で抗体は抗原から離れ、抗原のみがライソソームに分解される。一方、抗体はFcRnによってエンドソームから血中に汲み出されて、別の抗原に何度も結合でき、消失を低減できる。


　天然では、血漿中のpH（中性）とエンドソームのpH（酸性）の違いを利用したpH依存的なタンパク質間相互作用が知られているが、その多くがヒスチジン（His）残基によるもの。そこで、候補となる抗体の作製にあたっては、IL-6受容体の結合に関わると推測される抗体側のアミノ酸残基を一つずつHisに置換して改変抗体を調製し、中性および産生条件下でのIL-6受容体の結合を評価した。その過程では、IgGのH鎖約300種、L鎖約100種の変異体を作製して組み合わせ、望ましい性質を持つ抗体を選んだ。


　この経験から、大量の改変対体を扱う実験方法や、得られた大量のデータを扱うシステムが構築され、同社の抗体改変技術の基盤となり、その後のプロジェクトに活用された。さらに得られたデータを機械学習に用い、最適な抗体配列群を提案する技術の構築が進められている。


【対象疾患の選択と拡大】同剤の効能・効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」。視神経と脊髄の炎症性病変を特徴とする中枢神経系の自己免疫疾患である視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMSOD：neuromyelitis optica spectrum disorder）は、病態とIL-6との密接な関係が報告されていることから選択された。


　NMOSDは、抗アクアポリン4（AQP4）抗体が関与する自己免疫性中枢神経疾患で、重度の視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とし、病理学的メカニズムにIL-6が関連していることが分かってきている。国内の全国臨床疫学調査では、患者数約6,500人と推計され、有病率は約5人/10万人だった


　なお、サトラリズマブは24年に「甲状腺眼症」「自己免疫介在性脳炎」「抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質抗体関連疾患」について、相次いで希少疾患用医薬品の指定を受けている。


【当時の常識を覆した創薬】アレクチニブ（アレセンサ、17年度受賞）は、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）に対して選択的かつ強力な阻害活性を有す抗悪性腫瘍剤。ALKは、細胞の増殖に関わるタンパク質で、未分化大細胞リンパ腫（ALCL）、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、肺癌、乳癌、大腸癌などの患者において、他の遺伝子と融合した「ALK融合遺伝子」の状態で確認されることがある。ALK融合遺伝子からALK融合タンパク質が作られると、必要のないときにも細胞が増殖し、癌が発生しやすくなると考えられている。


　ALKが癌の治療標的として注目を集めるようになった契機は、07年、自治医科大学の間野博行教授（現・国立がん研究センター研究所 研究所長）らが、非小細胞肺癌（NSCLC）で新規の融合遺伝子EML4-ALKを同定したことだ。当時、融合遺伝子による発症は血液がんに限られ固形がんには存在しないと考えられていた。しかし、肺癌対策は喫緊の課題であったことから、中外ではその報告直後からALKを標的とする創薬の議論を開始した。


　がん細胞で異常が見られるキナーゼの阻害は、分子標的薬の主要な作用機序だが、標的キナーゼのみを阻害する低分子化合物の創製は容易ではない。ただ、ALKは脳や神経系の発生過程で重要な役割を担っていることが知られているものの、成人の正常組織においては一部の特定組織を除いて発現が認められていない。したがって、選択的阻害によって正常組織に影響を及ぼすことなく治療効果が得られることが期待された。


　その後は、ユニークな構造を有するヒット化合物を選択し、分子モデリングからの選択性の予測、単回PK試験の実施による構造と薬物動態の関係予測など、通常では行わない方法論を採用して効率的な最適化を行い、アレクチニブを創製し、研究への着手から3年後に臨床試験を開始。先行品であるクリゾチニブ耐性獲得腫瘍にも強力な阻害活性を持つ抗悪性腫瘍剤への仕上げたことが高く評価された。


　効能・効果は国内承認時「切除不能な進行・再発のNSCLC」であったが、現在では「NSCLCにおける術後補助療法」「再発又は難治性のALCL」も加わっている（いずれもALK融合遺伝子陽性例。詳細は添付文書等を参照のこと）。


■日本たばこ産業：低分子への注力を明言


【サイトカインの産生を抑える外用薬】デルゴシチニブ（コレクチム、23年受賞）は、JAK（ヤヌスキナーゼ）1、JAK2、JAK3およびTyk（チロシンキナーゼ）2を阻害するJAK阻害剤。外用JAK阻害剤としては世界初、新規のアトピー性皮膚炎（AD）外用薬としては国内20年ぶりの薬剤。JAK/ STAT（シグナル伝達性転写因子）経路を活性化する全てのサイトカインシグナル伝達を阻害し、各種サイトカイン刺激により誘発されるT 細胞、B 細胞、マスト細胞および単球の活性化を抑制する。また、皮膚バリア機能関連分子の発現低下を抑制し、IL-31 が誘発する瘙痒を抑える。


　ADの国内患者数は50万人超とされ、増加の一途をたどっている。ADの症状は❶免疫系異常、❷皮膚バリア機能低下、❸瘙痒、が相まって進行する。❶は主にヘルパーT2（Th2）細胞から産生されるサイトカインが引き金になる。❷はIL-4によるフィラグリン（皮膚の角層細胞を構成し、保湿やバリア機能に重要な役割を担うタンパク質）の発現抑制によって起こる。❸についてもIL-31等の関与が示唆されている。そのため、こうしたサイトカインの産生を抑え❶❷❸に対する効果が期待できるAD治療薬が求められていた。


　同剤の創製にあたっては、同じ作用機序を持つ先行化合物が多数存在する中、「ジアステレオ選択的合成法」を採用し三次元性を高めた構造複雑性の付与という観点から構造展開を行い、活性も選択性も高い新規JAK阻害薬を見出した独創性が評価された。また、臨床応用の際にも、先行する同作用機序薬にはなかったポジショニングであるアトピー性皮膚炎の外用剤を選択、研究開発・上市した点に優れた戦略性と高い医療現場への波及効果が認められた。


　ちなみに同剤の研究は08年にわずか3人で開始。鍵となる化合物の合成に9ヵ月を要したが、その後は新規合成法を構築し、3ヵ月でデルゴシチニブの創製に至ったという。


【産学連携に基づく創製と早期の導出】トラメチニブ（メキニスト、19年度受賞）は、MEK（マイトジェン活性化細胞外シグナル関連キナーゼ）阻害剤。RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル伝達経路におけるMEK1/MEK2の活性化およびキナーゼ活性を阻害することにより、MEKの基質であるERKのリン酸化を阻害し腫瘍細胞の増殖を抑制する。


　同社の創薬研究グループは、京都府立医科大学・酒井敏行氏が考案した「がん抑制遺伝子を修復する、あるいは活性化する薬剤を細胞のフェノタイプの解析でスクリーニングする」新しい抗がん剤の開発アプローチを実践。フェノタイプアッセイで化合物をスクリーニングし、結果的にはがん抑制遺伝子の一つp15INK4bを増やす化合物が、細胞のサイトカインシグナルトランスダクション（細胞外から受容したサイトカインのシグナルを伝達し、特定の反応を引き起こす過程）でRASやRAFの下流にあるMEK1とMEK2の阻害剤であることを突き止め、トラメチニブの創製につなげた。


　なお、同剤は06年にGSKに導出され、13年には米国でMEK阻害薬として世界で初承認。世界数十ヵ国で承認されるに至った（現在はノバルティスが製造販売）。


【明確なポリシーが成功の鍵】同社（JT）が製薬専業とは異なる企業でありながら、ユニークな新薬を世に出せる背景には医薬事業の明確な方針がある。同社のサイトではSWOT分析を提示し、自社の強みとして「低分子創薬に特化した研究開発」「重点領域（循環器・腎臓・筋、炎症・免疫、中枢）への資源集中」「先端技術への投資とJTならではの独自創薬基盤技術」を挙げている。また、「研究開発はJT、国内の販売は連結子会社である鳥居が担う」という分担で専門性を高め、シナジーを発揮しているという。




■創薬の原点とこれから


　「創薬」という言葉は、日本曹達、サントリー、山之内製薬（現アステラス）などの研究所で要職を歴任した野口照久氏（1924-2011）が生み出した。


　1964（昭和39）年、日本薬学会の「薬学研究白書」作成にあたり、委員長・副委員長と3人で2日ほど缶詰めになり薬学の定義について夜を徹して論じ合った折りのこと。一人で入浴していて、「医薬品の製造（生産）を製薬という。ならば、医薬の創製を引っ繰り返せば“創薬”になるな、とひらめいた」。当時は時期尚早と言われ採用されなかったが、84年に野口氏自身が「21世紀薬学創造委員会」の委員長に就任した際に「創薬科学」を提唱し、ようやく認められるようになったという。


　同氏によると、創薬科学は新しい薬の創造のための科学であり、有機化学、生物化学、物理化学のみならず分子生物学や構造生物学など新しい学問（当時）の融合する「学融（がくゆう）のサイエンス」。「学際」ではなく、金属が融合すると全く性質の違う合金になるように、今の概念を超えたサイエンスである。


　提唱当時の厚生省官房審議官と2人の薬学部教授を交えた89年の座談会『創薬科学を構想する』では、「各分野で非常に進歩してきた基礎研究を創薬に結びつける点での大きな欠如」「医療現場の薬剤師等に創薬というコンセプトを持ってもらいたいこと」「難治病薬の創成を一つのターゲットとして関連基礎学を動員体系化する（国立の）創薬基礎科学研究所の設立」など、現在にも通じる発言や提案が多々目に留まる。


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　今回取り上げた創薬科学賞〈図〉は、創薬の中でも主に製薬企業における入口と出口、つまり、臨床試験の開始に至るプロセス（創薬標的の分子探索→シード化合物探索→リード化合物創出→最適化合成→候補化合物の選択と精査）と、対象領域へのインパクトや世界的な普及等の結果に焦点が当たっている。その入口においては、化合物ライブラリーや失敗を含む過去の経験の積み重ね、創薬への気概を持った研究開発者といった貴重な“財産”が各企業にある。わが国はバイオ医薬品や新規モダリティといった潮流への乗り遅れが指摘されているものの、低分子化合物でも臨床的に価値のある医薬品を生み出し得ることを軽視すべきではないだろう。また、新薬の自社創製時にその薬剤のみならず今後も応用し得る知見や技術を獲得した企業はさらなる発展が期待できるように思う。


　ただ、広く国内の状況を考えると、既に指摘されている通り、治験環境の整備や薬事制度・薬価制度上の対応、AIなど進化する周辺技術と医療情報の利活用など、多くの課題があることも事実だ。創薬支援についても、内閣府と各省庁、設立が取り沙汰されている民間のファンドなど、いまだに全体像や活用方法がわかりにくい。「エコシステム」というふんわりした言葉だけではなく、コアな“財産”を活かす具体的で効率的な仕組みがないと、成功する未来が見えてこない。



2024年12月23日現在の情報（各薬剤のインタビューフォーム、決算時資料等）に基づき作成

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本島玲子（もとじまれいこ）

「自分の常識は他人の非常識（かもしれない）」を肝に銘じ、ムズカシイ専門分野の内容を整理して伝えることを旨とする。

医学・医療ライター、編集者。薬剤師、管理栄養士、臨床検査技師。