前回に引き続き、米国食品医薬品局（FDA）の医薬品評価研究センター（CDER）が25年1月に公開した総括レポート『New Drug Therapy Approvals 2024』から、希少疾患用医薬品指定（Orphan Drug Designation）を受けた新有効成分含有医薬品（NMEs）（以下、オーファン薬）を紹介する。


　24年に承認されたNMEs全50品目のうち、オーファン薬は26品目と半数を上回る。うちFDAがレポート内でFirst-in-class（FIC）とするものが17品目、Breakthrough Therapy（BT）指定薬が13品目だった。


　今回は、❶モダリティ、❷標的の観点から注目の新オーファン薬および❸開発企業とその技術、さらに❹新たな治療選択肢を得た希少疾患を紹介する。


（1）注目のモダリティ


■胆道がん、肺がんを対象とした二重特異性抗体


　二重特異性抗体（BsAb：bispecific antibody）は、以下の3品目である〈表1〉。24年に、非オーファン薬で承認されたBsAbはなかった。

各品目開発の経緯を見ると、必ずしも米国内企業の技術だけで実用化にこぎつけたものとは限らないことがわかる。また、BsAbのみならず三重特異性抗体や抗体薬物複合体作製を見据えた抗体作製プラットフォームを持つ企業もあり、開発競争のさらなる激化が予想される。


【ザニダタマブ/Ziihera、Jazz（本社アイルランド）】24/11/20承認。注射剤（点滴静注）。

●適応疾患・対象：「以前に治療を受けた」「切除不能または転移性の」HER2陽性〔免疫組織化学染色スコア（IHC）3+〕胆道がん（BTC）の成人患者。

胆嚢がん、肝内胆管がん、肝外胆管がんなどのBTCは、世界中の成人のがんの1%未満を占める。予後が悪く、転移性の場合は5年生存率が5%未満。「切除不能または転移性のHER2 陽性 BTC」の患者は治療の選択肢が限られており、承認された治療法もほとんどなかった。


●結合標的・作用機序：HER2（ヒト上皮細胞増殖因子受容体2）の2つの細胞外ドメイン。

　同剤がHER2 に結合すると、腫瘍細胞表面の受容体が減少し、内部移行が起こり、補体依存性細胞傷害（CDC）、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、抗体依存性細胞貪食（ADCP）を誘発する。


●開発企業・技術：Jazz Pharmaceuticalsは、アイルランドに本拠を置くバイオ医薬品企業（03年切設立）。カンナビノイド由来医薬品のほか、睡眠障害、てんかん、がんなどの領域の医薬品開発を手がけ、世界40ヵ国以上で承認されている。ザニダタマブは、創製したZymeworks（カナダ）とのライセンス契約に基づき、Jazz と BeiGene（米国）が開発。

　Zymeworksが同剤に用いたのは「Azymetric」抗体技術。IgG 様抗体の重鎖と軽鎖における独自のアミノ酸修飾を核とするプラットフォームで、「単一特異性（単一ターゲット）抗体を、代替ターゲット結合形式を持つ多重特異性抗体に変換できる」「独自の補完技術を通じて治療効果を高めるようにカスタマイズできる」「Azymetric抗体は複数のシグナル伝達経路を遮断し、腫瘍に免疫細胞を誘導し、受容体のクラスター化と内部化を促進し、腫瘍特異的な標的化を増強できる」と謳う。抗体薬物複合体（ADC）や多重特異性抗体治療薬（MSAT）を含む多機能治療薬のパイプラインを持つという。


【ゼノクツズマブ（通称“Zeno”）/Bizengri、Merus（本社オランダ）】24/12/4承認。注射剤（点滴静注）。

●適応疾患・対象：対象は「ニューレグリン1（NRG1）遺伝子融合が存在」かつ「全身療法中または治療後に疾患が進行」かつ「進行性、切除不能または転移性」の、非小細胞肺がん（NSCLC）および膵臓腺がんの成人患者。

　NRG1融合遺伝子は、「CD74-NRG1融合ポリペプチド」を生じる変異。乳腺、神経、筋肉などの細胞を活性化させる作用があり、がんの発生や増殖に関与。肺がん、膵臓がん、その他の固形がんに認められている。


●結合標的・作用機序：腫瘍細胞を含む細胞表面に発現する HER2およびHER3 の細胞外ドメイン。

HER2:HER3 の二量体化を阻害し、NRG1（タンパク質）が HER3 に結合するのを防ぐ。また、細胞増殖に関わるホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質経路（PI3K/AKT/mTOR経路）を介した細胞増殖とシグナル伝達を減少させるとともに、ADCCを媒介する。


●開発企業・技術：Merus N.V.はオランダに本拠を置くバイオ医薬品企業。❶BsAbを作製する「Biclonics」、❷三重特異性抗体を作製する「Triclonics」、❸抗体薬物複合体（ADC）を作成する「ADclonics」技術を持ち、全体を「Multiclonics」プラットフォームと称している。

 “Zeno”は❶を用いて実用化された初めての薬剤。同社によれば、❶は「重鎖と軽鎖の正しいペアリングを強制するためのリンカーや修飾を必要とせず、機能性を追加するための融合タンパク質も不要であり、他の多くの二重特異性抗体形式とは一線を画す」。また、「高い収率で確実に製造できる」という。“Zeno”商業化の権利については、24年12月のFDA承認に先立ち、米国の総合バイオ医薬品企業Partner Therapeuticsと独占的ライセンス契約を結んだ。


【タルラタマブ/Imdelltra、Amgen】24/5/16承認。注射剤（点滴静注）。

●適応疾患・対象：「プラチナ製剤による化学療法中または化学療法後に病勢進行した」進展期（extensive stage）小細胞肺癌 （ES-SCLC）の成人患者。ES-SCLCの治療法として初の免疫療法（T細胞誘導療法）薬。


●結合標的・作用機序：腫瘍細胞を含む細胞表面に発現しているデルタ様リガンド（DLL3）と、T 細胞表面に発現しているタンパク質複合体CD3 の両方に結合する二重特異性T細胞エンゲージャー。DLL3を発現するSCLS細胞を標的とするT細胞を活性化することで、細胞溶解性の免疫シナプス〔抗原提示細胞とリンパ球（T細胞やNK細胞）が接触したときに形成されるリング状構造〕ができて、がん細胞が溶解する。

なお、“engage”とは、T細胞と癌細胞に同時に結合・橋渡しし、T細胞が腫瘍細胞を認識して攻撃するよう“リダイレクト”してT細胞の細胞傷害活性を誘発し、癌細胞を殺すことを意味する。


●開発企業・技術：同剤は、Amgenの二重特異性T細胞エンゲージャー（BiTE）技術で作製。

BiTEは、Amgenが12年にドイツに本拠を置くMicrometを子会社とした際、白血病治療薬ブリナツモマブ（ビーリンサイト Blincyto）とともに取得し、同技術の特許を保有する。BiTEは患者自身のT細胞をあらゆる腫瘍特異抗原にエンゲージするように設計された標的免疫腫瘍学プラットフォームであり、T細胞の細胞傷害能を活性化して検出可能ながんを排除する。Amgenは「血液悪性腫瘍で高い有効性を実証したほか、タルラタマブの承認により固形腫瘍でも有効性を示した」としている。




■血液がん、遺伝性疾患を対象とした核酸医薬


　核酸医薬とは「核酸あるいは修飾核酸が十数～数十塩基連結したオリゴ核酸（オリゴヌクレオチド）で構成され、タンパク質に翻訳されることなく直接生体に作用するもので、化学合成により製造される医薬品」を指し、アンチセンス（オリゴヌクレオチド）、siRNA、アプタマー、CpGオリゴなどがその代表例である（国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部 核酸医薬担当室）。


　このうち、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、標的と相補的な配列を持つ（相補的に結合する）一本鎖DNAやRNA。その多くは、RNAを分解または機能抑制する作用を持ち、疾患の発症と関連するRNAを制御することで、治療効果を発揮する。


　24年にFDAから承認を受けた以下の核酸医薬2品目はいずれもASOである〈前掲 表1〉。非オーファン薬で承認された核酸医薬はなかった。

 

【イメテルスタット/Rytelo、Geron】24/6/6承認。注射剤（点滴静注）。

●適応疾患・対象：「赤血球造血刺激因子（ESA：erythropoiesis-stimulating agents）に反応しない/反応を失った、あるいはESAが適さない」「8週間で4単位以上の赤血球を必要とする輸血依存性貧血を伴う」低リスクから中等度1リスクの骨髄異形成症候群（LR-MDS）の成人患者。

　血液がんの一種であるLR-MDSは、進行すると貧血やそれに伴う疲労など主要な症状の管理をより強化する必要がある。こうした症状のあるLR-MDS患者は赤血球輸血に依存することが多いが、それが生活の質を低下させ、生存期間の短縮につながる。多くのLR-MDS患者、特に予後が悪い特徴を持つ患者の治療はUnmet Medical Needsだった。


●本体：オリゴヌクレオチド テロメラーゼ阻害薬。


●結合標的・作用機序：テロメアは真核生物の染色体末端にある“保護キャップ”で、細胞分裂の際に染色体を守る役割がある。ヒトの体細胞はテロメアDNAの長さを保つ仕組み（テロメア維持機構）を不活性化させているため、分裂できる回数に限界がある。しかし、がん細胞はテロメア維持機構を活性化させることで無限に増殖する。テロメア維持機構には、❶テロメラーゼ（テロメアDNA合成酵素）を使うものと、❷DNA相同組換えを使うものの2種類ある。がん症例の9割近くが❶を使い、❷より❶への理解の方が進んでいることから、がん治療のための標的として期待されてきた。


　イメテルスタットは、ヒトテロメラーゼ (hTR) の RNA成分のテンプレート領域に結合し、hTR酵素活性を阻害する。非臨床試験では、同剤により、テロメア長の短縮、悪性幹細胞/前駆細胞の増殖の減少およびアポトーシスの誘発が見られた。


●開発企業・技術：Geronは90年設立のバイオ医薬品企業。テロメラーゼ阻害は、設立初期に共同研究をしていたElizabeth Blackburn、Carol Greider、Jack Szostakら（「テロメアとテロメラーゼが染色体を保護する仕組みの発見」で2009年ノーベル生理学・医学賞受賞）の研究を出発点としている。また、「血液がんの進行過程を変えることで人々の生活を変える」を掲げ、他の血液悪性腫瘍の研究も行っている。


【オレザルセン/Tryngolza、Ionis】24/12/19承認。注射剤（皮下注射、月1回）。

●適応疾患・対象：重度の高トリグリセリド（TG）血症および重度の急性膵炎を伴う遺伝性疾患である家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）の成人患者。FCS に特化した低脂肪食と併用する。


●本体：アポリポタンパク質 C-III（Apo C3）指向ASO。3つのN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基を含むリガンドに結合されており、ASO を肝細胞に送達できる。


●結合標的・作用機序：主に肝臓で生成されるApo C3は、カイロミクロン（食事由来の脂質を運ぶリポタンパク質）の構成成分であり、超低比重リポタンパク質（VLDL）や高比重リポタンパク質（HDL）にも含まれる。ApoC3は、血漿中の中性脂肪（TG）を分解するリポタンパクリパーゼ（LPL）や、カイロミクロンと VLDLが分解されて生じる中間代謝産物（レムナント）の肝臓での取り込みを阻害。したがって、血漿中ApoC3濃度が高いと血漿中のTG濃度が高くなる。

　同剤は、ApoC3 mRNA に結合してmRNA を分解し、血漿中のApoC3を減少させる。その結果、血漿中の TG と VLDL のクリアランスが増加する。


●開発企業・技術：Ionisは、RNAを標的とした創薬のリーディングカンパニー（1989年設立）。RNAを標的とした創薬プラットフォームを有する。米欧日のいずれかで承認を受けた核酸医薬（25年1月6日現在）21品目の中でASO（一般名の基本的なステム -rsen）は13品目だが〈表2〉、うちRytelo、Waylivra（家族性高カイロミクロン血症）、Spinraza（脊髄性筋萎縮症）、Qalsody（筋萎縮性側索硬化症）、Tegsedi〔遺伝性トランスサイレチン型アミロイド（ATTR）アミロイドーシス〕の5品目が同社の製品。現在は、一般的な心血管代謝疾患から難治性神経疾患、希少疾患まで、さまざまな症状を治療するために、オリゴヌクレオチドを活用してRNAとDNA の両方を標的に相互作用する医薬品の開発を進めている。


　また、神経系、循環器、希少疾患などの領域でもBiogen、AstraZeneca、Novartis、GSK、Rocheと新薬の臨床開発を進めている。日本の企業では、大塚製薬が、遺伝性血管性浮腫発作抑制薬「ドニダロルセン」の欧州を対象としたライセンス契約（23年11月）と、日本をアジアに対象地域を広げる追加契約（24年6月）を締結し、25年1月にEMAへの承認申請が受理された。加えて24年12月、FUS（Fused in Sarcoma）変異による筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療薬「ウレフネルセン」の全世界を対象としたライセンス契約も締結している。



（2）注目の標的

　以下の2品目はいずれも、FDAがFICとし、BT指定を受け、米国の承認が世界初となったオーファン薬である〈前掲 表1〉。


■「アクチビン等を介したシグナル伝達」を阻害

【ソタテルセプト/Winrevair、Merck】24/3/26承認。注射剤（皮下注射）。

●適応疾患・対象：「WHO機能分類 グループ1 ※1」の肺動脈性肺高血圧症（PAH）の成人患者。

肺高血圧症は、心臓から肺に血液を送る肺動脈の流れが悪くなることで、肺動脈圧が高くなり、心臓と肺に機能障害が生じる疾患。治療せずに放置すると、右心不全を来し、命を落とすこともある来すこともあり予後は不良。

　肺高血圧症のうち、PAHでは、肺の細動脈に、狭窄や閉塞などの異常が見られる。詳細は未解明だが、①肺血管の収縮、②肺血管の再構築（リモデリング）→肺動脈壁の肥厚、③入血管内での血栓形成が関わっていると考えられている。

　Merckによると、米国では約4万人がPNHを患い、患者の5年死亡率は約43%。日本では指定難病（指定難病86）とされ、国内の患者数は4,529名（20年度）。

　PAHのQOLや生命予後は、プロスタグランジン経路、エンドセリン経路、一酸化窒素経路をターゲットとした肺血管拡張薬の登場によって改善されたものの、診断の遅れなどで肺動脈リモデリングが完成した症例は、従来薬で十分な効果が得られないことも多く、新たな作用機序の治療薬が待ち望まれていた。

　※1　グループ1は、身体活動の制限のないPAH。通常の身体活動中に息切れ、疲労、胸痛、めまい、失神を経験しない。


●本体：ヒトアクチビン受容体II型-A（ActIIA）の細胞外ドメインと、ヒト IgG1 Fc ドメインが結合したホモ二量体組換え融合タンパク質（ActRIIA-Fc）。


●結合標的・作用機序：ソタテルセプトは、アクチビンA、その他トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）スーパーファミリー※2のリガンドに結合し捕捉。肺動脈壁および右心室リモデリングに関連する増殖促進（ActRIIA/Smad2/3系）と増殖抑制（BMPRII/Smad1/5/8系）のシグナル伝達経路のバランスを回復。血管の炎症を軽減し、血管の周囲の平滑筋を形成する細胞と血管の内壁を覆う内皮細胞の増殖を抑制する。その結果、肺動脈の肥厚と狭窄、それに伴う肺血管抵抗の上昇が抑えられ、肺高血圧症が軽減される。

　※2　 TGF-βスーパーファミリーは、TGF-β、アクチビン/インヒビン、骨形成タンパク質（BMP）、サブファミリーなど、構造的に関連する細胞調節タンパク質群。同ファミリー（特にアクチビン/インヒビン）がPAHの病態生理に深く関与していることを示唆する研究が相次いで発表されている。


●開発企業・技術：ソタテルセプトsotatercept（ACE-011）は、TGF-βスーパーファミリータンパク質を活用した希少疾患治療薬の開発に強みを持つバイオ医薬品企業Acceleron Pharma（米国、03年設立）が創製。21年11月、第3相試験の段階で、MerckがAcceleronを買収し、同剤の独占権を獲得した。同剤は、FDAに続き、24年8月に欧州医薬品庁（EMA）から「身体活動が中程度または著しく制限されている患者（WHO 機能クラスII/III 相当）において、他の PAH 薬と併用して使用する」薬剤として承認を受け、日本でもMSD製薬が同11月に承認申請を行った。

　なお、Acceleronが同様のアプローチで開発した、組換え融合タンパク質（ActRIIB-Fc）を本体とする赤血球成熟促進薬ルスパテルセプトluspatercept（ACE-536）は、19年11月に米国、24年1月に日本（レブロジル）、同年10月に欧州で承認されている。

 

■「メニンとKMT2A 融合タンパク質の相互作用」を阻害

【レブメニブ/Revuforj、Syndax】24/11/15承認。毎日ほぼ同じ時間に、空腹時または低脂肪食と一緒に1日2回経口投与（錠剤）。FDAが注目のFICとして挙げた7品目のうちの一つ（他の6品目は非オーファン薬）。FDAから「急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）および系統不明の急性白血病（ALAL：Acute Leukemia of Ambiguous Lineage）」についてオーファン薬指定を受けている。


●適応疾患・対象：リジンメチルトランスフェラーゼ 2A （KMT2A※）遺伝子転座を伴う、再発性または難治性の（R/R：relapsed or refractory）、急性白血病（AL）の成人および1歳以上の小児患者。 ※Kはリジンの1文字表記


●本体：KMT2A転座によって生じる異常なKMT2A 融合タンパク質とメニンとの相互作用を阻害する低分子の分子標的薬（メニン阻害薬）。


●結合標的・作用機序：KMT2A転座は、未分化な造血細胞の増殖を促進するKMT2A遺伝子（別名MLL遺伝子）が切断されて他の染色体と結合する染色体異常で、白血病の10％未満に認められる。


　一方、メニンは核に局在する足場タンパク質。TMT2A融合タンパク質のN末端がメニン上のポケット部分に結合すると、白血病遺伝子（HOXやMEIS1など）の転写が活性化され、細胞の増殖が増加し、分化や細胞のアポトーシスが減少する。

　レブメニブが、TMT2A融合タンパク質に代わって結合ポケットに収まり、メニンとの相互作用を阻害することで、白血病遺伝子がオフとなり、白血病細胞の増殖が停止する。


●開発企業・技術：Syndax Pharmaceuticalsは、05年設立のバイオ医薬品企業で、がん領域に注力している。24年はレブメニブに加え、アクサチリマブ（後述）もFDAの承認を受けた。


●他社のメニン阻害薬：協和キリンは24年11月、米国Kura OncologyがAMLおよびその他の血液腫瘍の治療薬として開発中のziftomenibについて、共同で開発と販売を実施する戦略的提携を行い、米国外での独占的販売権を保有することを発表した。

　また、住友ファーマは24年12月、米国血液学会（ASH）年次総会で、再発または難治性の急性白血病を対象としたメニン-MLLタンパク質結合阻害薬enzomenibについて、フェーズ1/2試験の新たな予備的な臨床データを発表している。

 

（3）新たな治療選択肢を得た希少疾患


　24年の新薬承認によって、新たに治療の選択肢を得た疾患もある〈表3〉。


【慢性移植片対宿主病】移植片対宿主病（GVHD）は、同種幹細胞移植（ドナーからの幹細胞の移植）後に発生する可能性のある重篤な疾患。ドナーから提供された細胞が免疫反応を開始し、移植患者の臓器を攻撃する。必ずしも発症時期で分類できる病態ではないが、一般的には、移植後6～30日頃に起こる急性GVHDと、移植後3ヵ月以降に発症する慢性GVHD（cGVHD）に分けられる。


　24年8月にFDAの承認を受けた「アクサチリマブ/Niktimvo、Incyte/Syndax」は、単球およびマクロファージ上に発現するコロニー刺激因子-1受容体（CSF-1R）に結合するモノクローナル抗体。対象は、前治療で少なくとも２種類の全身療法が奏効しなかった、体重 40 kg 以上の成人および小児のcGVHD患者。CSF-1Rの阻害によって、循環する炎症誘発性および線維化誘発性の単球および単球由来マクロファージのレベルが低下することから、「cGVHD における炎症と線維化の原因を標的とする」薬剤とされる。


　承認時のプレスリリースによると、「cGVHD は、同種幹細胞移植患者の約42％に発症すると推定され、米国では約17,000 人の患者が影響を受けている」「患者の約 50%は少なくとも3種類の治療を必要としており、追加の効果的な治療オプションが求められていた」。同剤は、16 年にSyndaxがUCB から、世界での開発と商品化に関する独占的な権利を取得。さらに21 年、Incyteと、cGVHD および将来の適応症における独占的な世界での共同開発・商品化のライセンス契約を締結した。


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　この他、わが国で指定難病とされている疾患関連で、先天性副腎過形成（先天性副腎皮質酵素欠損症状、指定難病81）、原発性胆汁性胆管炎（指定難病93）、ニーマン・ピック病C型（ライソゾーム病、指定難病19）、WHIM症候群（原発性免疫不全症候群、指定難病65）などについても、新規の薬剤が承認された。



2025年1月27日現在の情報に基づき作成


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本島玲子（もとじまれいこ）

「自分の常識は他人の非常識（かもしれない）」を肝に銘じ、ムズカシイ専門分野の内容を整理して伝えることを旨とする。

医学・医療ライター、編集者。薬剤師、管理栄養士、臨床検査技師。