降って湧いたようなCOVID-19のパンデミックから5年。最流行期に国内でワクチンや治療薬を開発できなかったことが、よほどのトラウマになったのか。政策立案の場から業界、教育、一般向け報道に至るまで、「日本の創薬力」が多方面で語られている。研究志向型の製薬企業が加盟する製薬協は今春、日経新聞に「創薬力復活が生む健康な暮らし、強い経済」と題するPR記事を掲載。去る11月27日には文科省の小林一隆薬学教育専門官が、全国の薬学部を対象とした調査で回答した大学の86％（66大学）が「国の創薬力が過去と比較して低下している」とした旨を紹介。12月9日の衆院本会議では石破茂総理が創薬力強化に言及するなど、耳の痛い話題が続いている。


　日本企業の“創薬力”はそんなに情けない状態なのか。そもそも“創薬”とは何なのか。改めて具体例で考えてみることにした。

 

■企業や薬剤によって異なる国内外比率


【2024年日米の新薬承認】米国食品医薬品局（FDA）は、24年1月5日から12月19日までに新規有効成分含有医薬品（NME：New Molecular Entity）48品目を承認している。このうち37番目は、アステラスのゾルベツキシマブ（Vyloy）。隣接細胞との間隙を埋める接着装置であるタイトジャンクション形成に関与する膜タンパク質CLDN（Claudin）18.2を標的として結合するキメラIgG1モノクローナル抗体だ（主な適応疾患は胃癌だが承認された効能・効果は日米で異なる）。同剤はバイオ医薬品企業Ganymed社（拠点ドイツ、16年にアステラスが買収）が創製し、アステラスが開発した。


　一方、日本では24年度4～11月に5回にわたって新医薬品が承認されたが、11月承認分にNMEはなかったため、上期と変わらず25品目。数の内訳は内資系12品目、外資系13品目だったが、内資系の自社創製薬（ワクチンを除く）はエーザイのタスルグラチニブ〔販売名タスフィゴ（以下同）、抗悪性腫瘍剤〕のみ。逆に外資系は10品目が自社創製だった。「創薬エコシステム」の重要性が強調される昨今、必ずしも1社で創製から開発・上市まで通貫して行うのが最善とは限らないとはいえ、差を感じざるを得ない。


【日本発の代表的な薬とは】製薬協は、一般向けのくすりに関するQ＆Aの中で『日本で開発され、世界で注目されているくすり』として十数種を例示しているが、最も新しいものでも12年に承認された協和キリンのモガムリズマブ（ポテリジオ、抗悪性腫瘍剤）だ。そこで、それ以降に日本の製薬企業が創製した代表的な薬剤を探してみた。


【受賞第1号は日本発のブロックバスターに】手がかりとしたのが、日本薬学会の「創薬科学賞」の対象薬だ。「医薬品（多様なモダリティを含む）の創製により、医療の進歩に貢献した優れた研究業績をあげた者」あるいは「医薬品の創製に関連した応用技術研究開発や実用化により、医療の進歩に貢献した優れた研究業績をあげた者」に授与されるもの。なお、受賞は国内での上市から2～5年後の場合が多い。


　ちなみに1988年に前身となる第1回技術賞を受賞したのは、ジルチアゼム（ヘルベッサー）だった。同剤は田辺製薬（当時）が独自に研究開発し、1974年に狭心症治療薬として発売。82年に日本の合成医薬品として初めてFDAに承認を受け、87年には高血圧の適応も追加。90年代前半には北米を中心に140ヵ国で販売されるブロックバスターとなった。


【過去10年に8社17の新薬が受賞】2016～25年度に17 品目の画期的新薬が同賞を受賞した〈図〉。


　モダリティ別に見ると、低分子化合物が9、分子標的薬が6（抗体薬と低分子化合物が各3）、抗体薬物複合体1、その他1だった。疾患領域は、がんと感染症が各5、中枢神経系（CNS）2、その他5。初めて承認された国は、日本8、米国7、EU２だった。


　企業としては8社が受賞しており、回数は、塩野義5、エーザイ3、第一三共・中外・日本たばこ産業が各2、小野・協和キリン・武田が各1だった。


　決算時に公表された資料から売上収益を見ると、国内外合わせ年間1,000億円超は6品目、100億円超が4品目だった。国内外の売上比率は、薬剤によって異なっていた。


【関連の調査・分析】製薬協の医薬産業政策研究所（政策研）は、21年3月「国内主要製薬企業の海外売上高上位製商品の特徴」と題し、海外売上高が大きい国内製薬企業上位9社（アステラス、エーザイ、大塚HD、協和キリン、塩野義、第一三共、武田、中外）について、調査・分析を行い公表している。この分析でも品目・売上高とも最も多いモダリティは低分子化合物（7割）であり、主疾患領域では抗悪性腫瘍薬、免疫調節薬、神経系薬の割合が高かった。


　海外でブロックバスター化している製品の販売地域は必ず米国を含んでいた。また、海外売上高上位品は、自社オリジンの割合が品目数・売上高とも高い傾向があった。海外での開発販売方法はさまざまだったという。前述の創薬科学賞を受賞した企業は、日本たばこ産業を除いて、この政策研の調査・分析対象に含まれていた。


　今回は、創薬科学賞を受賞した薬剤のうち、日本薬学会の機関誌ファルマシアに掲載された研究者ら自身による総説等から、ユニークな創薬プロセスがうかがわれるものについて、いくつか紹介する。



  

■エーザイ：がん領域で1回、CNS領域で2回受賞


　レンバチニブ（レンビマ、20年度受賞）は、新規の血管新生阻害剤。薬剤耐性化がんに対抗する最善の創薬コンセプトは血管新生阻害と考えていた同社の創薬研究チームは、安全に長期間経口投与でき、大幅な生存期間延長を目指す「レンバチニブ・プロジェクト」を2000年に開始した。


【複数の血管新生因子に着目】レンバチニブは血管内皮増殖因子受容体（VEGFR1/2/3）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR1/2/3/4）に加え、腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する他の受容体型チロシンキナーゼ（PDGFR、KIT、RET）への選択的阻害活性を有するマルチキナーゼ阻害剤だ。


　血管新生の過程はVEGFをはじめ複数の血管新生因子によって調節されているが、VEGF阻害剤に対する耐性化を視野に入れ、FGFや肝細胞増殖因子（HGF）など他の血管新生因子にも着目した。


【独自の評価系を構築】シード化合物の探索にあたって、in vitroでは血管内皮細胞に特異的な「管腔形成」が評価可能な血管新生モデル、in vivoでは、がん細胞が誘導する血管新生を定量的に評価できる動物モデルによるアッセイを構築。VEGFとFGF誘導管腔形成を阻害するシード化合物を見出した。


【承認から10年弱で医薬品事業の基幹に】効能・効果は、15年の承認時「根治切除不能な甲状腺癌」のみだったが、18年に肝細胞癌、21年に胸腺癌と子宮体癌、22年に腎細胞癌へと適応疾患を拡大（詳細は添付文書等を参照のこと）。23年度には世界で2,930億円を売り上げた。


　24年5月の決算説明会で同社は、受賞したレンバチニブ（LENVIMA）と不眠症治療薬Lemborexant（デエビゴ）に、抗認知症薬レカネマブ（LEQEMBI）を加えた「３Lの成長」が、「24年度の医薬品事業売上収益7,245億円達成の要諦」としている。


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　レンボレキサント（デエビゴ、’24年度受賞）は、オレキシン受容体の2つのサブタイプ（OX1R、OX2R）に対して、オレキシンと競合的に拮抗するデュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）。


　受賞理由は、合理的判断による標的設定（不眠症の主原因が覚醒経路の夜間過剰活性化であることを踏まえ、従来薬とは異なり、覚醒系の抑制に狙いを定めた点）と独創的な化合物構造（３置換シクロプロパンを基本とするユニークな構造）、また、バランスの取れたプロファイルへの最適化によって、前臨床から臨床試験において、従来薬とは一線を画す薬効および安全性プロファイルを示したことが挙げられている。


　20年に国内で承認された効能・効果は「不眠症」だが、19年に承認を受けた米国の適応は「入眠困難、睡眠維持困難のいずれかまたはその両方を伴う不眠症」（日米とも成人）。また、国内新発売時のプレスリリースでは、原発性のみならず、うつ病などに併発する不眠症への有効性が示唆されている（SUNRISE2試験）ほか、軽度・中等度アルツハイマー型認知症に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害（ISWRD）を対象とした臨床第Ⅱ相試験が進行中としている。


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　ペランパネル（フィコンパ、21年度受賞）は、グルタミン酸受容体のうちAMPA受容体を選択的かつ非競合的に抑制するファースト・イン・クラスの抗てんかん薬。効能・効果は「てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）」および「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法」。


　AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メソオキサゾール-4-プロピオン酸、アンパ）受容体は、脳のシナプスで神経伝達を担うタンパク質。速い興奮性神経伝達に関与し、シナプスでの発現数が神経活動の同期性に大きく関わる。


　神経興奮を担うグルタミン酸受容体は、80年代から重要な創薬標的として認識されてきたものの、医薬品の創製に至らなかった。特に、AMPA型受容体はNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）型受容体とともに中枢神経系で主要な機能を担うイオンチャネル型受容体で、主作用の延長と考えられる副作用との乖離が非常に難しかったからだ。


　しかし、研究者らはハイスループットスクリーニングより得られたリード化合物を構造最適化することで、経口吸収性、脳移行性、薬物動態、サブタイプ選択性等を改善し、グルタミン酸受容体を直接ターゲットとする世界初の薬剤の創製・開発に成功し、世界70ヵ国で使われるに至った（21年6月の総説掲載時点）。

 

■小野薬品/京都大学：がん治療を変えたオプジーボ


　ニボルマブ（オプジーボ、16年度受賞）は、14年に世界初の抗PD-1抗体として日本で承認されたヒト型モノクローナルIgG4抗体である。がん細胞による腫瘍免疫の回避には、「PD-1（programmed cell death-1）/PD-L1（programmed cell death-ligand 1）経路」が重要な役割を果たしている。同剤は、PD-1をブロックすることで身体の腫瘍免疫を活性化し、抗腫瘍効果を示す免疫チェックポイント阻害薬。


【PD-1の発見・機能解明と創薬】PD-1は、T細胞の細胞死誘導時に発現が増強される遺伝子として、京都大学医学部 本庶佑教授の研究室メンバーであった石田靖雅氏が単離・同定、命名し、92年にEMBO Journal（欧州分子生物学機構の公式誌）に報告した。その機能は長らく不明だったが、同研究室が98年に作製したPD-1欠損マウスを用いた検討で、生体内において免疫反応を負に制御していることが明らかになった。02年にはPD-1/PD-L1シグナルが自己免疫や腫瘍免疫等に広く関与する可能性が示唆され、小野薬品においても医薬への応用を目指してPD-1研究を開始した。


【ヒト型抗体作製技術を持つ米国企業とタッグ】とはいえ、当時の小野薬品にこうした新薬を創る技術・設備はなく、十数社に掛け合った後に05年、腫瘍免疫の知見を持つ米国のベンチャー企業Medarex社（現ブリストル マイヤーズ スクイブ、BMS）と共同研究を開始した。ニボルマブの親抗体はもともとIgG1サブクラスだったが、結合したT細胞を傷害しないよう、抗体依存性細胞傷害作用（ADCC）や補体依存性細胞傷害作用（CDC）のないIgG4に置換した上、H鎖の一部アミノ酸置換により構造を安定化した。


　がん免疫療法については、80～90年代に試みがなされたものの、00年初頭にも十分なエビデンスを得られていなかったため、治験の開始も困難を極めたが、08年に国内治験を開始。14年7月に「根治切除不能な悪性黒色腫」の効能・効果で、世界に先駆けて国内承認を得た。


【第4のがん標準治療に】その後、ニボルマブ単剤で15年にNSCLC、16年腎細胞癌と古典的ホジキンリンパ腫、17年頭頸部癌と胃癌、18年悪性胸膜中皮腫、20年結腸・直腸癌と食道癌、21年食道癌と原発不明癌、23年悪性中皮腫、24年上皮系皮膚悪性腫瘍と、年々適応疾患を拡大。さらにイピリムマブ〔ヤーボイ、ヒト型抗CTLA-4（細胞殺傷性Tリンパ球抗原4）モノクローナル抗体、製造販売：BMS、プロモ提携：小野〕や、化学療法、分子標的薬との併用での適応も拡大しつつある（詳細は添付文書等を参照のこと）。


　ニボルマブは「WHO必須医薬品モデルリスト2023年版」にも掲載されている。従来、がんの標準治療法は外科療法・化学療法・放射線治療法だったが、ニボルマブは第4の選択肢としてがん免疫療法が加わる契機となった。23年度売上収益は1,455億円で「グローバルスペシャリティファーマ」を謳う同社のトップ製品となっている。



 

■協和キリン：独自の抗体作製技術から生まれたクリースビータ


【抗体医薬への取り組み】同社のサイトでは、注力する疾患領域として骨・ミネラル、血液がん・難治性血液疾患、希少疾患を、強みを持つ創薬テクノロジーとして❶抗体医薬と❷造血幹細胞遺伝子治療を挙げている。


　❶の具体例は、抗体が保有する糖鎖中のフコースを低下させることで抗体依存性細胞傷害（ADCC） 活性が100 倍近い強活性抗体を作製する「ポテリジェント技術」や、2種類の抗原に対して各2つの抗原結合部位を有するバイスペシフィック抗体を作製する「レグルジェント技術」。いずれも独自に確立したもので、前者を用いた世界初の抗体医薬が前述のモガムリズマブ〔ポテリジオ、PotelligentとGeo（世界）から命名）〕だ。


　一方、❷は遺伝性疾患の根本原因を取り除く可能性のある領域と位置付け、遺伝子治療薬に強みを持つ子会社Orchard Therapeutics（本社：英国、23年に買収）を中心に進めている。


【独自の抗体作製技術で創製した希少疾患薬】ブロスマブ（クリースビータ、24年度受賞）は、世界初の線維芽細胞増殖因子23（FGF23）を標的とするヒト型IgG1 モノクローナル抗体〈表1〉。


　FGF23は、腎臓におけるリン排泄と活性型ビタミンDの産生を制御することで、血清リン濃度を低下させ、体内のリンの恒常性維持において重要な働きを担う液性因子（ホルモン）。効能・効果の「FGF23 関連低リン血症性くる病・骨軟化症」は、遺伝子変異やFGF23 産生腫瘍等によるFGF23 の過剰産生を根本原因とする希少な疾患群で、国の指定難病「ビタミンＤ抵抗性くる病／骨軟化症」に該含まれる。


【20余年の研究が結実】24年度の創薬科学賞受賞理由は、「産学協同研究によるFGF23の同定や、受容体機構を含むその生体内での作用解明や測定法開発に始まり、疾患概念の確立、さらにはFGF23に対する強力な中和活性を有する完全ヒト型抗体の取得、そして臨床試験を進めることで根本治療薬の創製に成功したこと」「基礎研究から医薬品創出に至る長年の研究開発は新規性や独創性、革新性に優れ、既存治療法と比較して患者のQOLを大きく改善したという点で医療現場へのインパクトも絶大であること」が受賞理由とされた。


　19年の国内承認後、21年に公表されたキリンホールディングスの資料「抗FGF23抗体研究開発」によると、1998年キリンビールの医薬開発研究所時代に東大病院（当時）の福本誠二氏とリン低下因子・フォスファトニンの研究を始め、00年にFGF23の役割を世界で初めて発見、09年に米国でブロスマブのファースト・イン・ヒューマン試験を開始した。08年の協和発酵キリン（19年に現社名に変更）誕生後、13年にはUltragenyx社（本社：米国）と欧米での開発・販売契約を締結。開発・承認も日本より欧米が先行した。


　同剤の23年売上収益は国内105億円に対し、海外は1,420億円（うち北米1,052億円）と海外比率が高い。北米では既に市場に浸透しており、欧州やAPACでも拡大中という。

 

■塩野義：感染症領域を中心に5回受賞


【低分子薬の強みをベースに新モダリティを拡充】国内の研究志向型製薬企業が数ある中で、創薬科学賞を5回受賞しているのが塩野義だ〈表2〉。うち4回は、SARS-CoV-2による感染症治療薬エンシトレルビル（ゾコーバ）、抗菌薬セフィデロコル（フェトロージャ）〈後述〉、インフルエンザ治療薬バロキサビル マルボキシル（ゾフルーザ）、HIV感染症治療薬ドルテグラビル（テビケイ）と感染症領域の薬剤。他の１回は、オピオイド誘発性便秘症治療薬ナルデメジン（スインプロイク）。


　同社は研究開発について「必要な投資を行い、強みである低分子創薬を軸にしながら、新たなモダリティの拡充や新技術の獲得を進めることで、新薬を創出し続ける」ことを謳っている。


【疾患グループと国内外事業ごとに製品等の状況を把握】23年度の決算説明会で手代木功氏（代表取締役会長兼社長CEO）は、同社の三本柱、❶国内の感染症薬、❷ロイヤリティー、❸海外のフェトロージャのいずれも堅調に推移していることを報告した。


　❶は、COVID-19関連製品（ゾコーバ、COVID-19ワクチン）、インフルエンザファミリー（ゾフルーザ、ラピアクタ、インフルエンザA型およびB型抗原を検出する体外診断薬ブライトポックFlu・Neo）、フェトロージャを含む感染症薬と、グループに分けて売上収益を示している。❸は23年度、フェトロージャが米国で145億円（販売名Fetroja）、欧州で107億円（同Fetcroja）の売上収益を得ている。


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【HIVフランチャイズでも大きな売上収益】上記❷の2,004億円のうち1,958億円（97.7％）を占めるのが、ドルテグラビル（テビケイ、17年度受賞）の「HIVフランチャイズ」。同剤は、塩野義とGSK（後のヴィーブヘルスケア株式会社）の合弁会社により研究開発された新規の HIVインテグラーゼ阻害剤で、「WHO必須医薬品モデルリスト2023年版」に掲載されている。インテグラーゼは、逆転写酵素、プロテアーゼとともにHIVの増殖に必須の酵素。逆転写酵素により転写された二重鎖ウイルスDNAをヒトの染色体DNAに挿入する。


　両社は01年にジョイントベンチャーを設立し、02年から共同開発を開始。その際、インテグラーゼ阻害活性を発揮する構造に関して「2-メタル結合ファーマコフォアモデル」を発案していた。その後、複数の候補薬開発に失敗したものの、次世代インテグラーゼ阻害剤へと目標を切り替え、1個でなく3個の候補品開発を同時に進め、最終的にlast-in-class（同社内での定義：同一のメカニズムで明確な優位性を持ち、後から改良品が出る余地のない医薬品）を世に出すことができたという。


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【80年代に見出していた構造を利用し再挑戦】セフィデロコル（フェトロージャ、23年度受賞）は、世界初のシデロフォアセファロスポリン系抗菌薬。同剤は細菌のカルバペネムへの耐性獲得に関連する3つの主な機序、つまり「βラクタマーゼによる抗菌薬の不活化」「ポーリンチャネルの変異による膜透過性低下」「排出ポンプの過剰産生による薬剤の細菌細胞外への排出」による影響を受けにくく、抗菌力を発揮する。


　シデロフォア（ギリシア語でsidero＝鉄、phore＝輸送体）は、微生物や植物が鉄を獲得するために分泌する低分子化合物。3価の鉄と非常に親和性が高く水溶性の錯体を形成し、その錯体を能動的に摂り込むことで必要な鉄を獲得する。


　シデロフォア抗菌薬の創薬コンセプトは、鉄キレート部位を導入した抗菌薬を細菌の鉄輸送システムを介して能動的に取り込ませ、菌体内の薬剤濃度を上昇させて効率的に標的菌を死滅させることである。販売名Fetrojaは、鉄（Fe）と、「トロイの木馬（Trojan horse）」のように“疑われずに”細菌内に侵入し細菌を殺す作用機序に由来する。


　塩野義の研究チームは80年代に良好な抗グラム陰性菌活性を有するシデロフォアセファロスポリンを見出していたが、当時はカルバペネム系抗菌薬（CBPMs）に注力していたため、それ以上の研究開発は行わなかった。その後、世界的な問題となっている「カルバペネマーゼ産生CBPM耐性グラム陰性菌」の出現を背景に、改めて既発見の候補の構造最適化に挑み、構造活性相関研究等を経てセフィデロコルを創製した。ユニークな創薬コンセプトに加えて、治療選択肢が不足しWHOが懸念するCBPMs耐性グラム陰性菌感染症に対して治療薬を提供したことで、製品有用性、医療革新性が非常に高いものとなった。


　セフィデロコルも「WHO必須医薬品モデルリスト2023年版」に、多剤耐性例（または疑い例）に対する最後の手段として掲載されている。なお、前述のドルテグラビル、セフィデロコルともに中低所得国への供給への道が開かれている点も評価されている。

 

 

※【日本の創薬力】ひかる自社創製薬、その後の展開❷第一三共、武田、中外、日本たばこ産業　に続く

 

2024年12月22日現在の情報に基づき作成

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本島玲子（もとじまれいこ）

「自分の常識は他人の非常識（かもしれない）」を肝に銘じ、ムズカシイ専門分野の内容を整理して伝えることを旨とする。

医学・医療ライター、編集者。薬剤師、管理栄養士、臨床検査技師。