希少疾患の日（RDD：Rare Disease Day）は、08年に欧州で始まり、毎年2月末日を中心に世界100ヵ国以上で行われている。ただ、米国では今年、食品医薬品局（FDA）と国立衛生研究所（NIH）が、2月27～28日に予定していたRDDイベントを“熟慮のすえ”延期した。今後数ヵ月以内に日程を再調整する予定というが、ロイターは、新政権下でFDAやNIHの職員が解雇されている中、現状では開催が困難になったと報じている。
一方、日本では10年にRDD Japanが開始され、25年の公認イベントは全都道府県85ヵ所にまで拡がった。21年からは2月が希少がん啓発月間となったことから、両者を含めて2月を「希少疾患啓発月間」としている。そうした中で2月21日、日本希少疾患コンソーシアムは24年度年会を開催。『産患学官民で迫るドラッグ・ロスの核心～希少疾患の患者さんに新薬を届けるために～』をテーマに、多様なステークホルダーが湘南ヘルスイノベーションパーク（湘南アイパーク）に集い、生の声を届けるとともに、意見を交わした。そこで、全10講演の内容を整理し、前編では主催者と製薬産業界の4題を、後編では学・官・民・患の6題を取り上げる。
■コモン疾患にもつながる希少疾患の知見
【RDCJ設立の経緯と趣旨】日本希少疾患コンソーシアム（Rare Disease Consortium Japan: RDC Japan, RDCJ）は「産患学官民の協働を核とし、患者さん中心の医療サービスや治療薬の研究開発推進を目指す独自の組織」だ。
それぞれ開会と閉会の挨拶に立った青木吉嗣代表〔国立精神・神経医療センター（NCNP）遺伝子疾患治療研究部 部長〕や三木秀夫事務局長（C4U株式会社）によると、当初は数名で活動を開始し、19年に希少疾患カンファランスを発足。資金面でいちばん苦しんでいた時期に、藤本利夫氏（アイパークンスティチュート株式会社 代表取締役社長）と面談して趣旨を訴え、22年末に湘南アイパークからの資金援助を得たという。その後、23年からRDCJ設立に向けた活動を開始し、同7月に発足記念シンポジウムを開催。24年10月には、希少疾患の患者会、希少疾患の医療サービスや創薬に携わる（あるいは将来的に携わる意向がある）企業・団体・アカデミアおよび個人を対象に、会員募集を開始。25年2月の年会に至った。
青木氏らNCNPチームは、日本医療研究開発機構（AMED）研究費や厚生労働科学研究費等の公的支援を受け、日本新薬との継続的な共同研究開発を経て、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）・ビルトラルセン（NS-065/NCNP-01）を創製し、20年に製造販売承認を取得（販売名ビルテプソ）。根本治療がなかったデュシェンヌ型筋ジストロフィーに光明をもたらした。この経験から青木氏は「できないことはない！」との思いを強くした。また、「希少疾患の知見は必ずコモン・ディジーズに波及する」との信念から、RDCJを「すべてのステークホルダーが集う場にしたい」として、「希少疾患の今後に明るい未来を」の一言で締めくくった。
【ドラッグ・ロスの原因と課題】年会の冒頭、RDCJ監事でもある藤本氏は、23年に米国で上市された新規の希少疾患治療薬（以下、オーファン薬）16品目（がん以外）の一覧を提示し、生物学的製剤が9品目、新規モダリティが5品目、売上高5億ドル未満の中小バイオテク企業（EBP：Emerging BioPharma companies）による創製が8品目・上市が10品目（創製かつ上市は5品目）だったとの現状を紹介した。
さらに、海外で開発されたオーファン薬が日本に入ってこない「ドラッグ・ロス」には、創薬エコシステムが未発達なために「国内企業が新薬を生み出せない」、日本市場に魅力がないために「海外企業が日本をスコープから外している」という2つの側面がある、と指摘。オーファン薬を日本にもたらすためには、「医療倫理と経済持続性の両者を解決する技術と規制・環境のイノベーションが必要」とし、特に「複数疾患への横展開可能なモダリティの開発（例：ASO、mRNA、CRISPER-Cas）」や「グローバル展開による患者数の増加（および、それを可能にする医療機関の連携）」が課題と述べた。「こうした変革を牽引するのは、患者を中心とした産官学民の連携」「その実現に向けて、RDCJ等を通して患者の声が現場に届いていくことが重要」と強調した。
【コモン・ディジーズの知見が希少疾患の病態解明の手がかりに】東京大学の教授として神経病理学分野をリードしてきた岩坪威氏（NCNP神経研究所所長、RDCJ上級顧問）は、『アルツハイマー病研究から稀少疾患へ』と題した特別講演で、コモン・ディジーズであるアルツハイマー病（AD）脳の不溶画分で見出したコラーゲンが神経発生の障害への理解にもつながったという四半世紀以上にわたる基礎研究での経験を紹介した。
鍵となる物質は、もともとAD脳でCLAC-P（老人斑アミロイドを構成する新規タンパク質の前駆体）として同定されたcollagen XXV（25型コラーゲン、Col25a1）。成体では神経細胞のみに発現するが、胎生期には筋肉でも一時的に高い発現が見られる。Col25a1欠損マウスを用いた研究の結果、このコラーゲンが神経を筋肉内に呼び込み、軸索の発達に必須であることが示された。また、別の実験系で、運動ニューロンの軸索がCol25a1発現細胞上に誘引されること、Col25a1と結合して神経誘引に関わる分子が受容体型チロシン脱リン酸化酵素（PTPσ/δ Col25a1）であることを見出した。
Col25a1こそが、長らく存在が予想されながら実体が不明であった筋肉由来の軸索発達促進因子であり、Col25a1遺伝子の変異が運動ニューロンとPTPσ/δとの結合を障害し、小児の希少疾患である先天性脳神経支配異常症（CCDD）の原因となることがわかってきた。
筋肉の神経支配を制御する分子メカニズムの解明は、運動系の発生機構の理解に重要であるとともに、さまざまな神経筋疾患の理解や治療的応用につながる可能性が期待される。希少難病の分子機構の面白さと不思議さに感銘を受け、「すべての道は希少難病につながる」と実感したという。
■課題解決への道を探る製薬業界
【製薬協の調査、第2弾は医療関係者の困りごとに焦点】産業界に目を移すと、日本製薬工業協会（製薬協）は21年、産業政策委員会の下に「難病・希少疾患タスクフォース（TF）」を設置した。現在は、研究・薬事から営業までバックグラウンドの異なる11社16名からなるメンバー構成だ。年会では、植村太郎氏（難病・希少疾患TFサブリーダー）が、その活動を紹介した。
同TFは22年10～11月、20 歳以上の指定難病患者を対象に『希少疾患患者さんの困りごとに関する調査』を実施（有効回答438）。３つの課題（「情報の少なさ」「社会における疾患への理解・知識不足」「限られた治療選択肢・根本治療の欠如」）を特定した上で、翌23年2月に報告書を、7月には『難病・希少疾患に関する提言』を公開した。
さらに24年7～9月、RDCJおよび未診断疾患イニシアチブ（IRUD）等と協働し、前述の3課題にフォーカスを当てた『希少疾患における医療関係者の困りごとに関する調査』を実施。臨床医、研究医、臨床試験・治験に関わる医師、その他医療従事者を対する定量調査（有効回答327）および、定量調査参加者のうち協力を承諾した15名に対する定性調査を行い、11月に報告を公開。医療従事者における課題感や各ステークホルダーに求められるアクションを整理した。
今後は、製薬協として取り組むべき課題を特定し、以下を含む提言を策定する予定という。
❶新規モダリティ（遺伝子治療、再生医療等）の研究開発環境の整備
❷研究開発や薬事申請等に利活用できるデータベースの整備
❸患者が治験にアクセスしやすい環境の整備
❹難病・希少疾患の核心的治療薬（根本治療薬等）の価値を適切に評価する薬価制度の整備
❺早期診断を実現するための環境の整備
なお、これらは25年2月26日に公開された『製薬協 政策提言 2025』で「難病・希少疾患に関する提言」の「政府への要望」として掲げられている。
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質疑応答で、希少疾患の治療・研究に取り組んできた医師や患者団体関係者から「どのようなモチベーションがあれば製薬企業がオーファン薬開発に前向きになるのか」との疑問が呈された。これに対し、RDCJ関係者は、「オーファン薬開発で収益性が出るような改善策を（製薬協の）提言に盛り込みたい」「例えば神経・筋疾患など特定領域に焦点を絞っている製薬企業もある（そうした企業は開発意欲がある）」などのコメントで応じていた。
【エコシステムを支える“人”とメンタリングの重要性を実体験】患者を中心に据えたステークホルダーとして、アカデミア、規制当局、企業の三者を考えた場合、アカデミアから企業に出てまた戻る人は皆無に等しい。肝胆膵外科医でありながら、大学病院、地域中核病院、産学連携の先進医療機関、複数の製薬企業などで稀有な経験を積んできた和田道彦氏（慶應義塾大学病院臨床研究推進センター 臨床研究支援部門 特任教授）は、『今だからこそ、再び、“Patient Centricity & No into Yes”』と題し、アレクシオンファーマ合同会社当時（12年～研究開発本部長／14～19年ヴァイスプレジデント兼務）のエピソードを中心に、諦めずにアクションを起こすことで希少難病の子どもを救えたできごとと、人材育成の大切さについて語った。
海外の企業関係者に日本市場のどこが問題か尋ねると「薬機法がブラックボックス」「なぜ薬価が上がらないのか？」「臨床試験が難しい」といった答えが返ってくる。十数年前にもドラッグ・ロス、ドラッグ・ラグはあった。アレクシオンに入社したばかりの頃、子宮内診断で子どもが低ホスファターゼ症（HPP）と診断された母親から「米国で開発中の薬〔ENB-0040、Asfotase Alfa（組換えアルカリホスファターゼ）、承認後の販売名Strensiq〕をなんとかして使いたい」との手紙をもらった。骨の石灰化が障害される同症は根本治療がなく、最重症例は看取り医療が主だ。開発・承認を待っていてはとても間に合わない。そこで、厚労省（医薬品審査管理課、監視指導・麻薬対策課）と交渉した結果、薬監証明を得て個人輸入する形での使用が実現。生後1日目から集中管理下で酵素補充療法を行ったところ、生後3週間までに改善が見られた〔Eur J Pediatr. 2016; 175(3): 433-7.〕。生後3日ほどで亡くなると思われていた患者が現在は小学生になっており、希少疾患における治療開始タイミングの重要性を痛感した。
通常の疾患を対象とする治療薬開発では、患者の全体集合（Aとする）のうち、治験での適格基準に合致した対象（Bとする。B⊂A）だけ考えて薬効評価やRCTを行い、適応症を定めるという流れになる。しかし、「希少疾患では適格基準に合致しない患者（A－B）に対しても“人道的救済”ともいうべき使用の仕組みがあってもよいのではないか」。それが、Early/Expanded Access Programs（EAPs）やCompassionate Useといった欧米の未承認薬アクセス制度である。日本でも拡大治験（人道的見地から実施される治験）が行われ始めている。
米国のAlextion Pharmaceuticalsは、Yale大学の循環器内科医Dr. Leonard Bellが92年に設立し、08年に東京オフィスを開発した。希少難病に特化した医薬品開発を行っており、特に補体関連薬に強みを持つ。発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）治療薬として、抗補体C5モノクローナル抗体・Solirisが07年にFDAの承認を得たとはいえ、最初の20年近くはなかなか新薬を上市できずにいた。しかし、12年以降20年までに、複数の希少疾患を対象とする治療薬4剤、21年にアストラゼネカ（AZ）の希少疾患ユニット（Alexion, AstraZeneca Rare Disease）となった後も1剤がFDAの承認を受け、米国では6製品のラインナップとなっている（参考：日本の製品サイト）。
この変化をもたらした契機は、（分子遺伝学を専門とし、PfizerやAZのR&D Presidentを歴任した）Dr. Martin MackayがAlextion のGlobal Head of R&Dになったことだ。また、米国本社に行ってみて、メンターによる企業内教育が優れていると感じた。具体的には、「マインドセットとしてはメンターとメンティーが常につながっており、メンターがきっちり教えていく」。
さらに「新薬の開発段階で営業も（チームに）加わる」「ベンチャーが8割の新薬を創製している米国には、長いベンチャー育成の歴史がある」「（新薬開発を熟知する）製薬企業の元CEOが投資会社にいる（移籍して的確な投資を行う）」など、一朝一夕には埋められない基盤の違いがある、と指摘。23年に経産省の審議会で示された「創薬ベンチャーエコシステムの目指すべき姿（案）」〈下図〉を示しつつ、エコシステムを回すM&Aについては「英国やドイツのスタートアップでEXITしたもののほとんどは海外の企業が買収している。日本もエコシステムはグローバルに考える必要がある」。エコシステムを回す人材については、「海外の多くの医学部や医療センターが技術移転、起業家精神醸成やイノベーター育成プログラムを実施している」と具体例を紹介した。
■小さな企業が画期的オーファン薬の創製を目指す
【ウルトラオーファン薬の課題にも言及】川田直紀氏（JCRファーマ株式会社 経営戦略部 部長）は、『超希少疾患のアンメットニーズに応える治療薬の開発』について講演。75年設立の同社は、社員数948名（24年末、単体）。芦屋市に本社のほか、北南米や欧州にも関連会社を持ち、常に他社より“一歩前に出る”独自の技術開発と新薬創製に挑戦している。輸入販売ではなく革新的な創薬にこだわる理由は、経営者に言わせると「そんなの面白いからやん」。組換えタンパク製造技術を用いたソマトロピン（販売名グロウジェクト、16年承認）は現在でも経営の基盤となっている。また、2000年代には細胞培養および糖鎖コントロール技術を活かしてバイオ後続品を製造。10年以降は、「血液脳関門（BBB）通過技術 J-Brain Cargo」を適用した治療薬の開発に取り組み、世界初のBBB通過型酵素製剤・パビナフスプ アルファ（販売名イズカーゴ、21年承認）を上市した。この技術を用いてライソゾーム病領域の15を超える疾患に対する治療薬開発を行っているほか、今後は同技術とアデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を組み合わせた新規遺伝子治療の開発も視野に入れている。
川田氏は、架空のケーススタディとして「日本国内で患者が10～50名程度の超希少疾患／患者背景は多様／自然経過に関するリアルワールドのデータやエビデンスなし」という例で「ウルトラオーファン薬の開発をどうすべきか」を会場に投げかけ、日本未承認かつ国内外とも開発がなされていない「もう一つのドラッグ・ロス」があることを訴えた。
数百人規模の会社が、アルツハイマー病のようなコモン・ディジーズの治療薬を開発することは難しい。一方、希少疾患の場合、薬価の予見性等の課題はあるものの、ストーリー（病態や発症機序など）がわかれば取り組みやすい。治療法や新生児スクリーニング法などが確立されていない、国内患者数が数十名程度の超希少疾患に対する医薬品開発戦略としては、「条件付き早期承認制度の活用」や「製造販売後調査等による、安全性・有効性のエビデンス補強」などが想定される。超希少疾患は早期診断が難しいため、治験実施段階では多くの患者で症状が進行している状況が想定されるが、承認後はマススクリーニングの確立を含めた早期診断・早期治療が可能になると考えられる。川田氏は「超希少疾患の医薬品開発は、治療法のない患者に治療の選択肢を提供するだけでなく、新興企業にとっても早期承認・早期収益化への道を拓くのではないか」「ある国・地域での患者集積が認められるなどの知見があれば、グローバル展開での開発が可能かもしれない」などの見解を示した。
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AMEDの医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）の一環として、三菱総合研究所（三菱総研）が行った『ウルトラオーファンドラッグの開発動向調査』（20年2月）等では、オーファン薬のうち「対象疾患の患者数が特に少なく、国内患者数1,000人未満程度未満（有病率1/100,000以下程度）のもの」をウルトラオーファン薬としている。同報告書では、国内外の文献・ガイドライン・学会発表・該当品目の調査やインタビューを行い、今後AMEDが行うべきアクションとして、❶研究プラットフォーム構築に向けた検討、❷患者団体機能の強化に向けた実施計画の策定、❸ウルトラオーファン向け研究者のレジストリ開発と企業マッチング支援、❹国際的な協力関係の構築、❺開発成果の共有を挙げている。
また、三菱総研ヘルスケア・ウェルネス事業本部の川上明彦氏は、『ウルトラオーファンドラッグの薬価算定の実態および薬価を予見する因子の研究』（23年2月）で、「ウルトラオーファン薬開発には薬価や採算性の問題がある（原価積み上げ方式による積み上げでは採算性確保が難しく、事業が成り立たない）」一方で、著しく高薬価とされた場合は「処方された患者が所属する健康保険組合等保険者の財政を圧迫する」ほか、「1品目の患者数が少なくても品目数が増えた場合は医療財政への影響も大きくなることが予想される」としている。
※【RDD2025】産患学官民で迫る希少疾患とドラッグ・ロス〔後編〕に続く
2025年3月5日現在の情報に基づき作成
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本島玲子（もとじまれいこ）
「自分の常識は他人の非常識（かもしれない）」を肝に銘じ、ムズカシイ専門分野の内容を整理して伝えることを旨とする。
医学・医療ライター、編集者。薬剤師、管理栄養士、臨床検査技師。
2025/04/01
2025/03/15
2025/03/01
